Fernando A. Lupo, Guglielmo Sticchi, Attilio Perrone, Salvatore C. Perfetto, Adriana Paladini

AUSL LE/1 Presidio Ospedaliero "V. Fazzi"- Servizio di Neuroradiologia -
(Dirigente: Dr. F. A. Lupo) E.Mail: fa_lupo@tin.it
73100 LECCE


Introduzione:
Il linfoma cerebrale è una rara affezione la cui diagnosi in vivo è divenuta più frequente negli ultimi anni, grazie all'uso routinario della TC ed RM nella diagnostica neuroradiologica. Complicanza relativamente frequente nella Sindrome da Immunodeficienza Acquisita, dalla revisione della letteratura risulta essere una patologia abbastanza rara quando localizzata primitivamente al sistema nervoso centrale e distinta nell'ambito dei linfomi non Hodgkin secondo la classificazione di Kiel.
La forma intracranica, soprattutto B (80%), rappresenta l'1% circa dei non-Hodgkin e colpisce generalmente pazienti con età compresa tra i 40 ed i 70 aa., con picco di incidenza intorno ai 60 aa, negli immunocompetenti.
Tipica di questi linfomi è la crescita periventricolare, direttamente subependimale, e gli aspetti di progressione lungo gli spazi perivascolari di Virchow-Robin che possono essere considerati come spazi linfatici del S.N.C.
Essi manifestano scarsa tendenza a metastatizzare per via ematica; importante nella modalità di diffusione è il coinvolgimento delle leptomeningi e dei relativi spazi subaracnoidei.
Vengono descritti tre casi giunti alla nostra osservazione di linfoma cerebrale e viene enfatizzato il ruolo della RM nella diagnosi di tale patologia.

Descrizione del I° caso:
Paziente donna di circa 78 anni, affetta da sindrome vertiginosa, in seguito ad una caduta e conseguente trauma cranico, viene ospedalizzata.
All'esame obiettivo neurologico presenta solo esiti di pregressa emiparesi dx; già sottoposta ad isterectomia totale da circa 15 anni, appendicectomizzata, ipertesa in trattamento da 5 anni.
Un esame TC realizzato dopo circa 24 ore dal ricovero, in condizioni di base e dopo somministrazione di MdC e.v., evidenziava formazioni multiple pseudonodulari a rispettiva sede: supendimale adiacente al recesso latero-inferiore dx del quarto ventricolo, isodensa, nel terzo ventricolo, relativamente iperdensa, piu' piccole ed isodense a sede subependimale nei ventricoli laterali, di cui una aggettante nel corno frontale sn ed impiantata sulla testa del nucleo caudato.
Tutte queste alterazioni risultavano caratterizzate da intenso ed omogeneo enhancement dopo MdC ev. Si associava obliterazione del terzo ventricolo nella sua porzione intermedio-basale; il recesso laterale dx del quarto ventricolo era improntato.
La RM effettuata il giorno successivo, confermava la presenza delle multiple lesioni nodulari descritte alla TC a sede subependimale e tentoriale, che assumevano marcato enhancement dopo MdC , più evidenti in regione sovratentoriale. ( Fig. 1)
Clinicamente nei giorni successivi si accentuava la sintomatologia vertiginosa, la pz. appariva sveglia ma disorientata nel tempo e nello spazio, senza tuttavia segni ipertonico-antalgici da irritazione meningea; erano scarsamente evocabili i riflessi osteo-tendinei, e compariva diplopia.
L' elettroencefalogramma dimostrava un tracciato disregolato.
L'esame liquorale con ricerca di BK era negativo, e si rilevava glicorrachia (1.04 g/l) con elevata percentuale di linfociti, vicina all'80%, e granulociti (30%).
L'esame emocromocitometrico manifestava un incremento del valore dei WBC che da 13.17 (x10^3/mcl) saliva a 17.02 e poi a 20.95; nella formula leucocitaria i neutrofili raggiungevano il valore di 8.74.
La tipizzazione linfocitaria poneva in evidenza i risultati alterati nell'ambito di quasi tutte le sottopopolazioni linfocitarie rispetto ai relativi limiti di riferimento.
Il quadro clinico della paziente nel successivo periodo di degenza risultava sostanzialmente stazionario e caratterizzato dalla persistenza dello stato di disorientamento, vertigini e scarsa collaborazione.
Dopo una settimana veniva effettuato un esame RM di controllo che, rispetto alla precedente analoga indagine, evidenziava ulteriore incremento volumetrico delle lesioni nodulari sotto e sovratentoriali caratterizzate da intenso ed omogeneo enhancement dopo MdC; in particolare vi era il coinvolgimento più esteso dell'ipotalamo a partire dal pavimento del terzo ventricolo ( Fig.2), con tendenziale confluenza dei noduli subependimali nei ventricoli laterali, mentre il tentorio appariva ispessito e con micronodularità focali.
Si configurava cosi' un quadro iconografico suggestivo per infiltrati linfomatosi diffusi, sovra e sottotentoriali.

Descrizione del II° caso:
Paziente donna di circa 70 anni, diabetica in terapia da diversi anni con buon compenso metabolico,inizia a manifestare ipostenia ed ipoalgesia all'emisoma sn,e sindrome vertiginosa. Una RM,eseguita dopo TC senza MdC apparentemente negativa,evidenziava alterazione di segnale intraparenchimale in regione occipito-parietale profonda parasagittale dx e paratrigonale dx a margini sfumati,nel cui contesto dopo somministrazione di MdC si apprezzava area di patologico enhancement ed ampio edema perilesionale. Dopo terapia steroidea regrediva rapidamente il deficit di lato,e dopo un periodo di benessere durato circa quattro mesi comparvero disturbi di moto agli arti di dx che peggiorarono fino ad impedire la deambulazione della pz. Una TC evidenziò allora un'area iperdensa parietale posteriore parasagittale sn con interessamento del corpo calloso, e la biopsia stereotassica effettuata su tale lesione riuscì a fornire un quadro istomorfologico ed immunoistochimico "coerente con localizzazione cerebrale di Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B ad alto grado di malignità". Effettuati due cicli di polichemioterapia sistemica (protocollo L-VAMP) ben tollerati dalla pz,ed endorachidea (introduzione di MTX e cortisone), lamentando diffuse rachialgie effettua RM del rachide in toto che serve ad escludere ulteriori localizzazioni della patologia. Un controllo dei markers dimostra discreto incremento del CA 19.9. A questo punto una RM evidenziava aree di alterato segnale in regione frontale e paratrigonale bilaterale, e nella porzione intermedia del corpo calloso,che non assumevano contrast enhancement ad eccezione di un tenue e sottile rim iperintenso in sede parietale pericallosa bilaterale. A distanza di circa tre mesi i reperti iconografici risultavano sostanzialmente invariati; un successivo controllo RM dimostrava dopo MdC piccoli cercini iperintensi da infiltrazione subependimale nel corno temporale sn e diffusa sofferenza mielinica paraventricolare sovratentoriale (Fig.3). Dopo altri tre mesi (Fig.4)si apprezzava regressione delle piccole infiltrazioni supendimali descritte in precedenza nel corno temporale sn; risultavano invariati gli esiti lacunari fronto-parietali bilaterali e la diffusa sofferenza mielinica già rilevata nel comparto sovratentoriale.

Descrizione del III° caso:
Paziente uomo di circa 77 anni, da due mesi manifestava sintomatologia astenica con inappetenza e rapido dimagramento. In un precedente ricovero era stata posta diagnosi di Macroglobulinemia di Waldenstrom, epatosteatosi e colelitiasi, associate ad un quadro di broncopneumopatia cronica ostruttiva;una TC toraco-addominale aveva escluso formazioni espansive e significative linfoadenomegalie. Sottoposto ad RM (Fig.5) si riscontrò diffusa alterazione di segnale a carico della sostanza bianca temporale e peritrigonale sn,occipitale sottocorticale e paraventricolare bilaterale, e sullo splenio del corpo calloso. La somministrazione di MdC determinò la comparsa di contrast enhancement in regione temporale profonda sn e sullo splenio del corpo calloso. Ulteriori aree di alterato segnale erano riscontrabili in sede centromesencefalica anteriore mediana e talamica sn, esenti da patologico enhancement, caratterizzate da margini sfumati e lieve effetto massa; come reperto accessorio veniva segnalato un espanso adenomatoso ipofisario intra- e sovrasellare. Dopo ricorrenti episodi febbrili il pz.durante la degenza aveva fasi alterne di profonda astenia con a volte episodi di scosse muscolari, e dopo EEG intraprese terapia antiedemigena corticosteroidea. In considerazione della buona risposta alla terapia instaurata e del netto miglioramento del quadro clinico si rinviò il già programmato trattamento di biopsia stereotassica ed il pz.venne rivalutato a distanza di tre mesi con RM. Rispetto ad analoga precedente indagine risultarono regredite le aree di patologico enhancement descritte sullo splenio del corpo calloso ed in sede temporale profonda sn. Si ridussero anche le alterazioni di segnale prive di contrast enhancement a carico del mesencefalo, del talamo a sn, in regione parieto-occipitale bilaterale, ed in regione temporale profonda sn (Fig.6). Persisteva una modesta alterazione di segnale in regione temporo-occipitale paraventricolare bilaterale,a prevalenza sn, e sullo splenio del corpo calloso. I dati di laboratorio evidenziarono ipercolesterolemia ed aumento delle IgM da rapportare alla patologia di base.


Discussione e Conclusioni:
Il linfoma primitivo del S.N.C. è una neoplasia alquanto rara, rappresentando lo 0,8-2% di tutti i linfomi e lo 0,5-2% dei tumori del S.N.C.
Eccezionalmente sono stati descritti casi in età pediatrica [10].
Un'alta incidenza è stata riscontrata negli immunocompromessi e nei pazienti in condizioni patologiche caratterizzate da disordini del sistema immunitario [1,7].
La malattia ha di solito un decorso rapidamente progressivo e la maggior parte dei soggetti affetti, come nel nostro primo caso, raggiunge l'exitus dopo circa 3-4 mesi dall'esordio della sintomatologia.
Nelle forme associate ad AIDS, invece, la sopravvivenza è migliorata secondo dati recenti; quando correttamente inquadrate esse rispondono assai bene alla terapia antiretrovirale (HAART) più che alla radioterapia (CR) [2,5].
Nella diagnosi di tale entità nosografica è attribuibile un ruolo prioritario ed insostituibile, quali metodiche di prima istanza, alle indagini neuroradiologiche .
In particolare la TC [3] e, soprattutto la RM [6,8] forniscono, allo stato attuale, preziosi e fondamentali suggerimenti diagnostici.
L'esame TC in condizioni di base dimostra lesioni generalmente isodense oppure relativamente iperdense nei confronti del tessuto circostante, riferibili alla elevata cellularità di queste neoplasie.
Risulta meno comune il rilievo di lesioni ipodense, spiegabile con il raro riscontro di aree necrotiche nel loro contesto.
La somministrazione di MdC determina un incremento da moderato a marcato dei valori densitometrici con impregnazione caratteristicamente omogenea.
In RM in quasi tutti i casi, le immagini pesate in T1 rivelano nodularità con segnale ipointenso o isointenso rispetto alla sostanza grigia. Al contrario in T2 e DP esiste una certa variabilità, che deriva dal rapporto nucleo/citoplasma e dalla densità cellulare, con prevalenza di una tenue iperintensità nella maggior parte dei casi [11,12].
Il MdC, analogamente alle immagini TC, in RM determinerà la comparsa di enhancement di solito marcato ed omogeneo, talvolta anulare. In queste neoplasie, data la scarsa componente vascolare, l'impregnazione di contrasto e' dovuta unicamente alla alterata barriera emato-encefalica, che provoca il passaggio del MdC stesso nel comparto extra-cellulare. Piuttosto povera è la componente edematosa, in rapporto alle dimensioni di tali lesioni; ciò è da ascrivere verosimilmente alla esigua neoangiogenesi, con conseguente scarso effetto massa.
Il ruolo giocato dall'imaging nella diagnosi dei linfomi primitivi del S.N.C. dev'essere considerato, in definitiva, di primo piano.
L'esame R.M.N. ha dimostrato di essere fortemente indicativo di patologia linfomatosa, specie quando, come nei casi da noi sopradescritti, a) non vi sono altre localizzazioni sistemiche, b) viene utilizzato costantemente il Mezzo di contrasto endovena, e c) soprattutto nello studio in follow-up dell'affezione; il tutto, ovviamente, supportato dai dati clinici e di laboratorio.
Altri presidi diagnostici, infatti, come l'esame del liquor, la tipizzazione immunologica,o i dati istomorfologici ed immunoistochimici come nel nostro secondo caso in cui è stato possibile effettuare biopsia stereotassica,possono fornire talvolta risultati utili. Da sottolineare infine l'importanza della valutazione neuroradiologica nella verifica della risposta alla terapia steroidea, basata soprattutto sulla riduzione del contrast enhancement, dovuta alla linfolisi ed in parte anche all'azione di ripristino della BEE esercitata dagli steroidi, capaci di esercitare un effetto citotossico sulle cellule linforeticolari. Alla luce dei più recenti lavori presenti in letteratura [4], si ritiene che nell'immediato futuro la RM potrà consentire la distinzione tra glioma di alto grado e linfoma cerebrale mediante tecnica perfusionale,utilizzando apparecchiature ad alto campo (1.5 T), laddove il flusso medio (rrCBV) relativo al glioblastoma risulta significativamente più elevato rispetto ai valori riscontrati nel linfoma.

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    DIDASCALIE:
    
    
    
    
    
    Fig. 1: RM sezioni assiali SE T1 ( TR 450, TE 25 ) I°caso: multiple nodularità a sede subependimale, nel recesso latero-inferiore dx del IV ventricolo, e nel comparto sovratentoriale in corrispondenza dei
    ventricoli laterali, caratterizzate da marcato enhancement dopo MdC.
    
    
    
    Fig. 2 : RM sezione sagittale SE T1 dopo MdC (TR 450, TE 25 ) I° caso:
    si evidenzia un coinvolgimento più esteso dell'ipotalamo a partire dal pavimento del III ventricolo.
    
    
    
    
    Fig. 3: RM Assiale SE T1 dopo M.d.C. (TR 450,TE 25) II° caso: espanso nodulare temporale subependimale Sin.
    
    
    
    
    
    Fig. 4: RM Assiale dopo M.d.C. controllo a 4 mesi ( TR 450, TE 25) II° caso: regressione completa dell'espanso descritto in Fig.3 dopo MTX e cortisone endorachide e protocollo L-VAMP.
    
    
    
    
    
    
    
    
    Fig. 5: R.M. Assiale FLAIR TSE ( TR 7000, TE 120, TI 2000) III° caso: ampia area di alterato segnale sullo splenio calloso, occipitale bilaterale e temporo occipitale Dx
    
    
    
    
    Fig. 6: R.M. assiale FLAIR TSE ( TR 7000, TE 120, TI 2000) III° caso: controllo dopo 3 mesi; notevolmente regredita la patologica alterazione di segnale descritta in Fig.5.